"The Big Sick" merupakan kisah nyata dari Kumail Nanjiani dan wanita yang kini telah menjadi istrinya, Emily Gordon. Kumail Nanjiani adalah seorang pria Muslim dari keluarga Pakistan yang masih tradisional. Keluarganya tidak senang dengan hubungan Kumail dan pacarnya Emily (Zoe Kazan), seorang wanita Amerika. Hubungan mereka semakin diuji ketika Emily didiagnosa dengan penyakit langka. Dimasa sulit Kumail juga harus menghadapi orangtua Emily, Beth (Holly Hunter) dan Terry (Ray Romano).