Film "The Fantastic Mr. Fox" menceritakan tentang seekor serigala bernama Mr. Fox (George Clooney). Ia hidup tenang bersama Mrs. Fox (Meryl Steep) dan anak mereka, Ash (Jason Schwartzman), serta keponakan mereka Kristopherson (Eric Anderson) yang datang berkunjung.Namun, kedamaian itu terusik ketika munculnya pemukiman baru di dekat tempat tinggal mereka telah membangkitkan kembali naluri alaminya yang telah lama terpendam.
Tak lama kemudian, Mr. Fox pun kembali melakukan kebiasaan lamanya, yakni menjadi pencuri ternak. Akan tetapi, perbuatan Mr. Fox ini membahayakan keselamatan keluarga dan juga seluruh binatang lainnya. Akibatnya, kini para binatang terperangkap di bawah tanah dengan pasokan makanan yang terbatas.
Dalam keadaan yang sulit tersebut, para binatang ini kemudian bersatu padu untuk melawan para petani jahat, Boggis, Bunce dan Bean. Adapun para petani tersebut sebenarnya hanya mengincar Tuan Fox yang cerdas apapun resikonya.