"What If" menceritakan kisah seorang mantan siswa sekolah medis, Wallace (Daniel Radcliffe), dia seorang pemuda romantis namun selalu memiliki kisah percintaan yang buruk. Suatu ketika dia bertemu dengan seorang gadis animator cantik bernama Chantry (Zoe Kazan) yang kini telah tinggal dengan pacarnya Ben (Rafe Spall). Wallace dan Chantry yang memiliki banyak kesamaan dengan mudah menjadi sahabat, namun apakah ikatan diantara mereka dapat menjadi lebih dari itu?