Film ini akan mengisahkan kehidupan Harry dan Lloyd 20 tahun setelah film yang pertama. Pada awalnya, Lloyd (Jim Carrey) dikisahkan menjadi gila karena putus cinta. Sahabatnya Harry (Jeff Daniels) yang selalu datang menjenguknya selama 20 tahun baru mengetahui bahwa Lloyd selama ini hanya berpura-pura gila.
Setelah membongkar penyamarannya, petualangan Lloyd dan Harry pun dimulai. Keduanya menemukan fakta bahwa Harry ternyata memiliki seorang putri yang cantik selama ini. Oleh ibunya, putri Harry ternyata diberikan untuk diadopsi. Saat melihat fotonya, Lloyd langsung jatuh cinta pada putri Harry yang kini telah beranjak dewasa. Mereka akhirnya bekerja sama untuk mencari keberadaan putri Harry. Berhasilkah mereka?