"Jack and Jill" mengangkat kisah kehidupan Jack dan saudari kembarnya Jill (sama-sama diperankan Adam Sandler). Jack adalah seorang eksekutif sukses yang bergerak di bidang periklanan di Los Angeles. Ia hidup bahagia bersama istrinya Erin (Katie Holmes) dan anak-anaknya. Namun suatu hari, saudari kembarnya Jill pergi mengunjungi Jack dalam rangka liburan Thanksgiving. Masalah pun muncul karena Jack selalu merasa kewalahan menghadapi Jill yang ternyata berniat tinggal lama di rumahnya.