Film "Sherlock Holmes: A Game of Shadows" berkisah tentang kecurigaan Sherlock (Robert Downey Jr.) pada Profesor Moriarty (Jared Harris) yang ia anggap sebagai penjahat paling kejam. Detektif Inggris ini berambisi untuk menemukan bukti kejahatan Profesor Moriarty. Sedangkan Dr. Watson (Jude Law) tetap berusaha untuk menjadi kekasih yang hebat bagi Mary Morstan (Kelly Reilly) sekaligus melindungi Sherlock yang selalu sembrono agar tetap hidup.