Sebuah kota kecil, Midwestern, penduduknya berubah menjadi pembunuh keji setelah sebuah racun misterius mengkontaminasi pasokan air di daerah mereka. Suasana kota pun menjadi kacau balau karena banyak terjadi kekerasan dan pertumpahan darah.
Demi menghindari keadaan yang lebih parah, pemerintah mengerahkan anggota militer untuk menutup akses masuk ataupun keluar di kota tersebut. Mereka juga tidak mengijinkan warga yang tidak terinfeksi untuk keluar dari kota.
Terjebak dalam kota yang dipenuhi pembunuh sadis, kini kepala polisi daerah David Dutton (Timothy Olyphant), istrinya yang sedang hamil, Judy (Radha Mitchell), seorang asisten tempat pengobatan, Becca (Danielle Panabaker) serta wakil sekaligus orang kepercayaan Dutton, Russell (Joe Anderson), harus saling bahu membahu untuk berjuang agar mereka bisa tetap bertahan hidup.